2年前 (2015-05-14)  科技 |   抢沙发  2 
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这是一个谈“癌”色变的年代。肺癌堪称癌症“头号杀手”,其五年存活率仅为15%,且发病率和致死率历来一直高居恶性肿瘤榜首。在我国,每年约有40万人死于肺癌;卫生部门公布的第三次死因调查结果显示,肺癌导致的死亡人数在过去三十年中上升了465%。

根据病理学分类,肺癌大致可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌;顾名思义,显微镜下观察组织切片会发现前者的细胞个头较小,而后者较大。非小细胞肺癌是肺癌的主要类型(约占肺癌的85%),其中又包括腺癌、鳞癌、腺鳞癌和大细胞癌等不同亚型。虽然都属于非小细胞肺癌,但腺癌和鳞癌具有不同的发病过程和病理学特征,而且对某些药物或治疗手段也有着不同的响应效果。

具体到某个特定肺癌患者身上,为了更好地治疗,需要弄明白这个患者是什么肺癌亚型,癌细胞发生了哪些基因突变,有什么药物是专门针对这些突变的,用药后癌细胞会不会又发生变化导致耐药?这些都是研究者关注的热点问题。

利用DNA测序技术,科学家们目前已经发现多个参与肺癌发病的驱动基因(Driver Gene)突变,包括KRAS, EGFR, LKB1等。临床上,携带EGFR突变的肺癌患者可以使用小分子化合物或抗体药物进行靶向治疗。遗憾的是,超过20%的非小细胞肺癌患者携带的是LKB1基因的失活型(缺失)突变,而且目前对这类患者尚无针对性的治疗策略。

5月1日,我们对LKB1基因的最新研究作为封面文章(Cover Story)发表在国际肿瘤学权威学术杂志《癌症细胞(Cancer Cell)》上。封面图就是我们这个研究的隐喻——《西游记》中,被擒的孙悟空在太上老君的炼丹炉中被困49天,但依然大难不死,还练就了火眼金睛。而缺失LKB1的肺腺癌,在高ROS的恶劣环境中依然拥有超强的可塑性,甚至还能变身成鳞癌,与孙猴子的情形何其相似。

【论文故事】肺癌耐药新进展:基因失活后,腺癌变鳞癌当期《Cancer Cell》封面,孙悟空在“高氧”炼丹炉里呆过后,不但没死,还练就了火眼金睛。图片来源:李福明

LKB1:帮细胞在逆境存活的抑癌基因

LKB1基因具有两大功能:作为经典的防癌卫士(抑癌基因),它可以抑制细胞增殖和阻止肿瘤发展;当环境压力较大,细胞感到“饥饿”时,它又能使细胞合理控制营养摄取、维持代谢和氧化还原稳态。

当LKB1发生缺失突变,肺癌细胞就摆脱了LKB1的束缚,有了快速增殖的能力,然而,LKB1缺失后,癌细胞也随之失去了在营养匮乏的逆境中的适应能力。那么问题来了,缺失LKB1的肺癌细胞如何处理这一矛盾,在逆境中生存下来呢? 

我们打算先在小鼠身上看看,除去了LKB1基因后,肺癌的发病过程究竟是怎样的。

如今,利用基因工程技术,我们可以在实验小鼠的肺泡细胞中改造LKB1或其它基因使其产生肿瘤。出乎意料的是,在不同的肺癌小鼠模型中,我们得到的结果不太一样。在Kras/Lkb1小鼠模型中,敲除LKB1不仅大大加速肿瘤进展,还使小鼠同时产生腺癌、鳞癌和腺鳞癌,而其它模型如Kras或Kras/p53小鼠,却只产生腺癌。

肺癌细胞的生存之道:穷则变,变则通 

我们发现,Kras/Lkb1小鼠之所以会同时产生腺癌、鳞癌和腺鳞癌,其实是LKB1缺失引起了肿瘤可塑性 (Tumor Plasticity),导致腺癌向鳞癌发生转变。我们推测,这种肿瘤可塑性可能是缺失LKB1的肺腺癌细胞适应逆境生存的一种方式。

于是,我们借助基因芯片和高效液相色谱串联质谱分析,比较了Kras/Lkb1小鼠肺腺癌细胞和鳞癌细胞中的代谢指标,发现腺癌细胞确含有较高水平的活性氧簇(Reactive Oxygen Species,以下简称ROS)。ROS包括超氧离子和过氧化氢等,它的异常积累会导致DNA受到氧化性损伤、加速细胞衰老甚至肿瘤发展。事实上,降低腺癌中的ROS水平会抑制其向鳞癌的转变。由此可见,ROS的积累给腺癌细胞带来了“危机”,它却像孙猴子一样摇身一变,成了鳞癌,并因此谋取了另一条“活路”。

【论文故事】肺癌耐药新进展:基因失活后,腺癌变鳞癌

性氧簇水平上升促使缺失LKB1的腺癌逐渐转化为鳞癌 图片来源:李福明

为什么腺癌细胞会积累更多的ROS?同样跟LKB1基因的缺失有关。正常情况下,细胞可通过戊糖磷酸途径和脂肪酸氧化这两条代谢通路及时清除ROS并维持氧化还原态的平衡;脂肪酸氧化直接受LKB1“领导”:LKB1的缺失可导致其“消极怠工”,至于戊糖磷酸途径的活性在营养匮乏时则会下调。我们发现这两条代谢通路的活性在肺腺癌中显著下降,这就是导致ROS积累的“罪魁祸首”,恢复这两条通路的活性,就可以抑制腺癌转变为鳞癌。

寻找耐药肺癌的治疗之道

我们的肺癌小鼠模型还有另一个重要应用——开展临床前试验(Preclinical Trials)来评价某些药物或治疗策略的有效性和安全性。

我们在Kras/Lkb1小鼠模型中发现,荜茇酰胺(Piperlongumine)和苯乙双胍(Phenformin)这两种药物对缺失LKB1的肺腺癌有一定的疗效,对鳞癌却没有作用。因为这些药物可诱导ROS的积累,ROS又会促使一部分腺癌转变为鳞癌并最终产生耐药性。

由此看来,腺癌的“变身术”不仅能使自己度过“ROS危机”,更能逃脱一些药物的杀伤作用。这暗示临床上携带LKB1突变的肺腺癌有可能通过转变为肺鳞癌来逃脱某些药物治疗,这可能是一种全新的耐药方式。试想一下,一种针对肺腺癌的药物刚开始或许还有用,时间一长,当肺腺癌变成肺鳞癌之后,药物就失效了,这时或许就需要及时更换另一种针对肺鳞癌的药物。

目前,我们正在继续深入研究,希望早日找到更有效的策略来治疗缺失LKB1的肺癌,给这只大闹天宫的“孙猴子”戴上“紧箍咒”! (编辑:游识猷)

 

原始文献

Li, Fuming, Xiangkun Han, Fei Li, Rui Wang, Hui Wang, Yijun Gao, Xujun Wang et al. "LKB1 Inactivation Elicits a Redox Imbalance to Modulate Non-small Cell Lung Cancer Plasticity and Therapeutic Response." Cancer Cell (2015).

 

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